本文目录
- 请问雷帕霉素的作用是什么，原料药哪里有卖最好清楚一点的，谢谢
- 第11章：淋巴细胞活化
- 依维莫司的简介
- 关于雷帕霉素
- 结节性硬化症主要特征皮质发育不良（包括皮质结节和白质放射状移行线）
- 针对mTOR的基因突变有哪些靶向药物
- 隆鼻需要吃抗排斥药吗
请问雷帕霉素的作用是什么，原料药哪里有卖最好清楚一点的，谢谢
雷帕霉素（RAPA）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。从临床应用来看，雷帕霉素有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。2010年3月，美国德克萨斯州大学的一项研究显示，雷帕霉素可用于治疗阿尔茨海默症，该药物成分也存在于复活岛土壤中细菌的分泌物。雷帕霉素原料，即西罗莫司，CAS号：53123-88-9至于厂家，你上网查一下就知道了。，很多的
第11章：淋巴细胞活化
在感染的早期反应中，先天免疫和适应性免疫可同时发生作用。先天免疫系统通过产生危险信号作出反应，而适应性免疫系统通过激活淋巴细胞作出反应。抗原与受体结合可启动保护性反应。本章讨论了B淋巴细胞和T淋巴细胞激活从而产生宿主防御反应的机制。如上图所示，在抗原结合之后，信号被转导、放大、并在几分钟内通过细胞传递到细胞核。在各种生化变化之后，细胞就会产生反应。本章描述了从刺激到反应的一些细节。 首先，抗原必须被识别，然后必须将这种识别的信号传递到细胞内部并产生反应。将抗原识别的分子事件转化为细胞反应的过程被称为信号转导。细胞内分子在信号转导中起着非常重要的作用。它们诱导“第二信使”致生化途径被激活，将信号放大至整个细胞。在生化途径的末端是转录因子，一旦激活，就会启动新的基因转录，从而导致细胞功能的变化，包括增殖、分裂和分化。 这章关于B和T淋巴细胞激活的综述解释了一些免疫抑制药物的作用，并阐明了淋巴细胞激活机制，可为进一步了解如何设计新的免疫调节剂提供帮助。 B细胞和T细胞抗原受体是细胞表面多分子蛋白质复合物的一部分(T细胞抗原受体在第7章描述过，B细胞抗原受体在第4章和第5章描述过)。尽管膜结合免疫球蛋白(Ig)和αβ(或γδ)T细胞受体(TCR)都有跨越细胞膜并延伸到细胞质的蛋白质链，但它们的细胞质序列都很短。这些短小的细胞质“尾巴”在与激活淋巴细胞的细胞内分子相互作用时是无效的。因此，其他蛋白质必须与“受体”蛋白质相互作用才能发挥有效的信号转导。在功能上，B细胞受体(BCR)和TCR都是多分子蛋白质复合体，其中其他几种蛋白质与细胞表膜上的抗原受体蛋白非共价连接在一起。BCR和TCR复合体的主要蛋白质成分如Fig11.1和Fig11.2所示。 从功能上，BCR是由膜结合免疫球蛋白(mlg)和两种不变蛋白Igα和Igβ组成的复合体。如Fig11.1所示，Igα和Igβ以二硫键连接的异二聚体的形式与mIg结合。Igα-Igβ异源二聚体是mIg在细胞表面表达和信号转导所必需的。Igα和Igβ的胞内区足够大，可以与细胞信号蛋白相互作用。Igα和Igβ都含有在几个受体分子中发现的序列，包括被称为免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)的TCR复合体的蛋白质。ITAM在B细胞和T细胞的信号转导中都是必不可少的。ITAM序列含有酪氨酸，在细胞激活过程中被酪氨酸激酶(PTKs)磷酸化。然后，磷酸化的ITAM与细胞质信号蛋白相互作用。通过这种方式，ITAM将激活信号从细胞表面传递到细胞质中。 功能上，TCR复合物由TCRαβ(或γδ)链和其他六种参与信号转导的蛋白质链组成。TCRαβ(或γδ)链与APC上的MHC-抗原复合体结合，但它不能单独有效地向T细胞发出结合抗原的信号。这需要通过与辅助蛋白链CD3和ζ(zeta)合作实现。CD3由4条链组成，γ链和δ链各1条，ε链2条。TCR复合体中有2个ζ链(见Fig11.2)。CD3和ζ链都有大量含有ITAM的胞内区。 B细胞和T细胞的激活有几个条件。对于第一信号，受体复合体必须聚集在一起。对于B细胞，这可以通过多聚抗原使受体分子交联而发生。但这种情况在可溶性蛋白抗原中很少发生，一般还需要其他表面分子参与来增强信号传递(见后文)。B和T细胞都需要第二个信号才能激活。这些被称为共刺激信号(costimulatory signals)的第二种信号的性质将在第16章中介绍，同时还将介绍B细胞和T细胞相互作用的更多细节。其他被称为共受体分子(coreceptor molecules)的细胞表面分子也参与了主要信号的传递。共受体分子在B细胞和T细胞激活中的作用将在后面解释。 TCR的聚集涉及TCR与APC上的MHC-抗原复合物结合。似乎只占用几百个TCRs就足以启动一个主激活信号。同样，T细胞激活需要APC提供的第二个共刺激信号。与B细胞一样，共受体分子有助于T细胞的激活。CD4和CD8在T细胞上起共受体分子的作用。他们的作用也将在后面进一步讨论。最后，所谓的辅助分子(accessory molecules)促进T细胞-APC的接触和TCR-MHC-肽的结合。这些辅助分子主要是一些黏附分子，如T细胞表面的CD11a或白细胞功能相关抗原1(LFA-1)，它们可以与APC上的CD54或细胞间黏附分子1(ICAM-1)结合。这些黏附分子将在第13章进一步讨论。T细胞受体-MHC、共受体分子和黏附分子一起在APC和T细胞之间形成免疫突触(见Fig7.8)。 如前所述，如果没有Igα/Igβ和CD3等蛋白的帮助，B细胞和T细胞上的抗原特异性受体就无法传递信号。然而，最佳的信号传递需要更多的细胞表面分子成为共受体分子。B细胞共受体分子(Fig11.3)可以与BCR聚集到一起，使得信号传递效率提高数千倍。如Fig11.3所示，B细胞共受体由三种蛋白质组成:CD21，也称为补体受体2(CR2), CD19和CD81。与补体成分C3d结合的蛋白质抗原(见第20章)可以同时与CD21和BCR结合。CD21-CD19-CD81共受体复合物能够与BCR聚集和交联，并诱导CD19细胞内尾部的磷酸化反应。这种磷酸化使属于类似酶家族(Src家族)的PTKs能够与CD19的细胞质尾部结合，增加BCR周围信号分子的浓度，从而提高信号传导的效率(见Fig11.3)。 只有当共受体分子参与时，才能通过TCR发出最佳的激活信号。TCR共受体分子为CD4和CD8(Fig11.4)。正如第7章和第10章所讨论的，CD4与MHC II类分子结合，CD8与MHC I类分子结合。例如，当TCR与APC上的MHC II类多肽复合物结合时，T细胞上的CD4与MHC II类分子结合(Fig11.6)。酪氨酸激酶Lck是一种Src激酶，与CD4(和CD8)的胞浆结构域相关。因此，当CD4与MHC II-多肽复合物结合或CD8与MHC I-多肽复合物结合时，Lck也会定位于TCR复合体。 Lck在T细胞的信号级联反应中是不可或缺的，而且共受体分子的参与增加了这些信号分子在TCR附近的集中。据估计，CD4或CD8共受体的存在可以将触发T细胞反应所需的MHC-肽复合物的数量减少约百倍。 细胞内分子，主要是 PTKs和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，形成受体激活和生化通路激活间的联系，放大和传递信号。在与BCR交联的几秒钟内，Src家族的PTK酶(Box11.1）使受体蛋白胞质尾部的ITAM磷酸化(Fig11.5)。受体尾部的磷酸化将其他信号分子吸引到受体的细胞质一侧。在B细胞中，关键分子是另一种被称为Syk的PTKs，它与Igα和Igβ中磷酸化的ITAM序列结合，然后自身被磷酸化激活。Syk可能被与BCR相关的Src家族激酶磷酸化，如Fig11.5所示，也可能被与相邻BCR链结合的另一个Syk分子磷酸化。 一系列相关步骤发生在T细胞中。TCR、CD3和CD4/CD8蛋白对APC上MHC-多肽的识别作用将Lck带入受体复合体(见Fig11.6)。Lck使CD3和ζ链胞质序列中的ITAM磷酸化。这吸引了PTK ZAP-70，PTK ZAP-70是T细胞和自然杀伤(NK)细胞所独有的。ZAP-70与Syk属于同一个PTK家族，并与ξ链上的ITAM结合。每个ζ链有多个ITAM，因此可能有不止一个ZAP-70分子与ζ链结合(见Fig11.6)。然后ZAP-70被Lck磷酸化，磷酸化激活了ZAP-70的PTK活性。 一旦在B或T细胞中分别激活了关键数量的Syk或ZAP-70激酶，信号就会从细胞膜向前传递，并通过几条途径的激活而被放大。当存在影响PTK功能的突变时，将会发生免疫缺陷，这也表明了PTKs在淋巴细胞功能中的重要作用(Box 11.2)。 信号从细胞膜传播到细胞核，在那里它可以对细胞反应产生重大影响，这涉及到几种生化途径，这些途径在B和T细胞中类似，在传播信号的同时可以放大信号。或ZAP-70激活适配蛋白，然后激活单链鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白(如Ras)。然后，Ras蛋白家族激活信号通路，直接通过丝裂原激活蛋白(MAP)激酶激活转录因子(参见Fig11.7和Fig11.8)。 在B细胞中，Syk使PLC-γ磷酸化(见Fig11.7)，在T细胞中，ZAP-70使PLC-γ磷酸化(见Fig11.8)。导致PLC-γ迁移到细胞膜上，在细胞膜上催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)的裂解生成DAG和IP3。后者导致胞浆钙离子水平升高，从而激活几种钙依赖性酶，包括Calcineurin，它负责去磷酸化NF-AT家族转录因子。尽管名为NF-AT，但它是T和B细胞表达细胞因子基因都所必需的。丝氨酸-苏氨酸激酶C通过与脱氧核糖核酸相互作用而被激活，并磷酸化几种细胞蛋白，最终导致包括核因子κB(NF-κB)在内的转录因子的激活。第三个信号通路涉及Ras家族的小GTP结合蛋白的激活。这些信号分子通过激活MAP激酶家族发挥作用，这些酶激活几种转录因子，包括一种名为激活蛋白1(activation protein 1, AP-1)的转录因子。 不同的转录因子-包括NF-AT、NF-κB和AP-1-作用于几个淋巴细胞基因来增强它们的转录。这为T和B细胞的增殖和分化做好了准备。细胞增殖需要快速合成核苷酸，才能产生新的DNA。这也是一种免疫抑制药物的作用途径。在B细胞中，免疫球蛋白的分泌可能是细胞激活的结果。在T细胞中，激活导致细胞因子的表达增强，如白细胞介素2(IL-2)，它是有效的T细胞反应的重要组成部分，是T细胞的生长因子。免疫抑制药物可以调节这种反应(Box11.3)。 为了保持内稳态，必须调节并终止T细胞的反应，尽管这是如何实现的还不完全了解。当然，随着抗原(病原体)被成功清除，刺激源也被移除，T细胞的反应也会减弱。细胞凋亡或程序性细胞死亡(见第17章)，是一种在某些情况下可能有助于终止T细胞反应的机制。此外，如果T细胞不能接收到共刺激信号(例如CD28和CD80；见第16章)，它们就会进入一种无功能性无反应的状态。 磷酸化是细胞调节蛋白质活性的常见生化机制。蛋白激酶通过在蛋白质中添加磷酸基团来影响蛋白质的功能。这些磷酸基团通过酪氨酸激酶(如ZAP-70)加到酪氨酸残基上，通过丝氨酸-苏氨酸激酶(如蛋白激酶C)加到丝氨酸或苏氨酸残基上。磷酸基团可被蛋白磷酸酶去除。一般来说，磷酸化激活酶的活性，而去磷酸化失活酶。 有几种蛋白激酶在淋巴细胞的信号转导中是必不可少的，认识其中一些重要的激酶是非常必要的。例如，Src(“Sark”)家族的受体相关酪氨酸激酶的激活会通知B和T淋巴细胞内部抗原受体已被占用。淋巴细胞中主要的两种Src家族激酶分别命名为Lyn和Lck。另一个在淋巴细胞中特别重要的酪氨酸激酶家族是Syk家族。这个家族有两个成员，Syk和ZAP-70。 酪氨酸激酶，如Lyn和Lck，往往在信号通路的早期被激活，而丝氨酸-苏氨酸激酶，如蛋白激酶C和钙调神经磷酸酶，往往在信号通路的后期阶段起重要作用。 一名10个月大的男婴出现反复感染。自6个月大以来，他已经两次患上肺炎，最近还患上了脑膜炎，哥哥和叔叔死于感染。检查结果提示他没有免疫球蛋白也没有B细胞。基因检测显示他的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)基因发生了突变。这种类型的突变会导致X连锁抗体缺乏症。携带这种突变的男孩大约在6个月大的时候出现症状，这也是胎儿期穿过胎盘的来自于母体的免疫球蛋白G(IgG)耗尽的时间段。用免疫球蛋白治疗可以预防这些感染。Fig11.9显示一例BTK酶缺乏症患者接受免疫球蛋白替代治疗，每3周静脉注射。这样的治疗有助于确保健康的生活。 蛋白酪氨酸激酶(PTK)在淋巴细胞功能中的重要作用被编码这些酶(BTK)的基因突变。 BTK缺陷导致一种被称为X连锁无丙种球蛋白血症的疾病，在这种疾病中，所有类别的免疫球蛋白都严重衰竭，并且无循环B细胞存在。BTK在前B细胞的BCR信号转导过程中参与肌醇磷脂的水解，BTK的缺陷导致B细胞发育受损，从而阻碍正常抗体的产生。 一名29岁的女性在7年前被诊断为心肌病。目前还没有针对她的特效药，其心力衰竭正在恶化。在过去的三个月里，她一直在等待心脏移植。一旦从捐赠者那里获得了心脏，她就会接受移植手术。人类白细胞抗原(HLA)配型(第34章)在这种情况下通常是不现实的，因为心脏移植接受者不能等待一个好的HLA配型，必须接受可用配型。她在移植后立即接受了三种免疫抑制药物的联合治疗，并在她的余生中一直服用这些药物。 几种免疫抑制药物用于预防同种异体移植排斥反应(第34章)。这些药物给移植手术领域带来了革命性的变化。它们的使用拯救了成千上万的生命，使器官移植变得“可行”，即使在没有完美的HLA配型的情况下。在美国，超过10万人将终身服用这些药物。所有这些药物都可以防止移植物排斥反应，但缺点是患者容易感染传染病，因为免疫反应被抑制了。 环孢素和他克莫司均通过抑制活化T细胞核因子(NF-AT)介导的T细胞因子基因转录发挥作用。它们通过与细胞质蛋白形成一种叫做免疫亲和素的复合体来实现这一点。药物-免疫亲和素复合体抑制钙调神经磷酸酶(Calcineurin)的作用(见Fig11.8)。如果没有钙调神经磷酸酶介导的去磷酸化反应，NF-AT就无法进入细胞核促进基因转录，如白细胞介素2(IL-2)基因的转录。在缺乏这种细胞因子的情况下，淋巴细胞增殖受到抑制，免疫反应也受到抑制。 另外两种药物可抑制IL-2对T细胞的作用。这意味着，即使产生了IL-2，对移植物有应答的T细胞(在这种情况下是供者心脏)的数量也不能增长。西罗莫司(雷帕霉素)是一种口服药物，可以阻断IL-2的作用。相比之下，巴利昔单抗(basiliximab)是一种可以阻止IL-2受体发挥作用的单克隆抗体。 抑制核苷酸合成的药物也可以阻止T细胞的增殖。硫唑嘌呤(Azathioprine)抑制嘌呤的合成。因为它在多种细胞类型中都很活跃，所以可能会有副作用。霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)是鸟嘌呤合成的抑制剂。它主要活跃在淋巴细胞中，因此副作用比硫唑嘌呤小。
依维莫司的简介
英文名称：everolimus别名：依维莫斯CAS号：159351-69-6 沸点：998.7°C at 760 mmHg闪点：557.8°C蒸汽压：0mmHg at 25°C依维莫司是西罗莫司（sirolimus，西罗莫司又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物，故依维莫司又称40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，或40-O-（2-羟乙基）-西罗莫司。
关于雷帕霉素
雷帕霉素 雷帕霉素（西罗莫司、Sirolimus、Rapamycin）雷帕霉素是新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的环孢素强数十倍，毒性低，用量小（2mg/天/人），且与环孢素有协同免疫抑制作用，临床上与环孢素联合使用。与环孢素和FK506（他克莫司）相比，西罗莫司是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性。美国已在全球80个中心进行1295例肾移植试验，效果显著，副作用极小。
结节性硬化症主要特征皮质发育不良（包括皮质结节和白质放射状移行线）
结节性硬化症 Tuberous sclerosis complex, TSC结节性硬化症（TSC）系TSC1 或TSC2 基因变异所致，为常染色体显性遗传性疾病，新生儿发病率为1/6000 ~ 1/10 000、成人约为1/8000。结节性硬化症可以导致细胞增殖和分化失控，几乎累及所有器官和系统，尤以脑、皮肤、肾脏、心脏表现突出，病理改变是错构瘤。诊断标准1998年首届国际结节性硬化症共识大会修订诊断标准，该标准以临床诊断为主，迅速获得广泛认可和临床应用。2012年第2届国际结节性硬化症共识大会再次修订诊断标准，增加基因诊断，并且指出基因诊断可以作为***的诊断标准。（1）基因诊断标准：基因检测发现TSC1 或TSC2 基因致病性突变即明确诊断为结节性硬化症，其中，致病性突变系指明显降低TSC1或TSC2蛋白功能（如无义突变）、抑制蛋白合成（如大片段缺失），或经功能检测证实影响蛋白功能的错义突变；其他对功能影响不明确的TSC1 或TSC2 基因突变不能诊断结节性硬化症。有10%~25%的患者经常规基因检测未能检出基因突变，不能排除结节性硬化症的诊断，但与符合临床诊断标准的结节性硬化症不冲突。（2）临床诊断标准：① 主要特征：色素脱失斑（≥3 个，直径≥ 5 mm）；面部血管纤维瘤（≥ 3 个）或头部纤维斑块；指（趾）甲纤维瘤（≥2 个）；“鲨鱼皮”样斑；多发性视网膜错构瘤；皮质发育不良（包括皮质结节和白质放射状移行线）；室管膜下结节；室管膜下巨细胞型星形细胞瘤（SEGA）；心脏横纹肌瘤；肺淋巴管肌瘤病；肾血管平滑肌脂肪瘤。② 次要特征：“斑斓”样皮肤损害；牙釉质点状凹陷（》 3个）；口内纤维瘤（≥2 个）；视网膜色素脱失斑；多发性骨囊肿；非肾脏错构瘤。具备2项主要特征，或者具备1项主要特征和2项次要特征，诊断为确定的（definite）结节性硬化症；具备1项主要特征，或2项次要特征，诊断为疑诊（possible）的结节性硬化症；仅肺淋巴管肌瘤病和肾血管平滑肌脂肪瘤作为主要特征同时存在，还需要其他特征方诊断为结节性硬化症。男性发病多于女性；典型的临床表现是癫痫、智力低下及面部皮肤皮脂腺瘤的三联征。中枢：颅内结节性硬化可出现典型的4种类型的病理改变：皮质结节、脑白质异常、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤。皮质结节及室管膜下结节的发生率为95%，脑白质异常的发生率为40%~90%，尽管室管膜下星形细胞瘤本身比较少见， 但在结节性硬化病人中是最常见的脑肿瘤，发生率为26%，青少年为发病高峰。室管膜下钙化小结节（＜1.3cm）；室管膜下巨细胞性星形细胞瘤（＞1.3cm），绝大多数位于室间孔白质放射状迁移线：代表异位神经胶质及神经元沿着由脑室至皮质的迁移通路囊样白质病灶（囊状大脑变性）皮质或皮质下结节：早期T1WI高信号左图：巨细胞性星形细胞瘤、室管膜下小结节、放射状迁移线、皮质下结节；右图：室管膜下巨细胞性星形细胞瘤，位于左侧室间孔水平，明显均匀强化。13个月TSC患儿，多发皮质或皮质下结节，白质放射状迁移线.肾脏：是结节性硬化最常累及的器官之一，可表现为5 种肾脏病变：错构瘤、囊肿、潜在恶性的错构瘤、肾细胞癌及嗜酸细胞瘤，其中肾血管平滑肌脂肪瘤最为常见，约占70%~80%，多在5 岁后开始出现，肾脏病变随着年龄的增长发病率升高。囊肿一般双侧多发，约5%的患者表现为成人型多囊肾，这是因为TSC2 基因与多囊肾基因都位于16 号染色体上且位置毗邻。也有文献报道，结节性硬化80%会累及双肾表现为双肾多发的血管平滑肌脂肪瘤，50%双肾多发性血管平滑肌脂肪瘤合并结节性硬化。心脏：心脏横纹肌瘤是诊断结节性硬化的主要标准之一，可以单发，可以多发。在儿童结节性硬化患者中常见，约占40%~86%，文献认为横纹肌瘤可能会随着年龄的增长尺寸变小、数量减少，最终可能完全消失，另外，心脏含脂肪占位同时有肾脏错构瘤的患者，心脏含脂病灶很可能是错构瘤， 这也可能是结节性硬化的特征之一。肺：结节性硬化患者可以出现肺淋巴管肌瘤病。文献报道认为，肺部典型表现为淋巴管肌瘤病且多发生于女性患者，CT 主要表现为双肺薄壁囊肿及多发非钙化结节灶。骨：可发现骨骼硬化性小结节，多位于松质骨丰富区，边界清楚，还可表现为牙质样增生或骨纤维结构不良样改变，以颅骨内外板常见；短管状骨可见局限性骨皮质增厚改变等。特征性骨骼影像表现为同时出现椎体内多发硬化小结节伴象牙质样椎弓硬化；颅骨内多发硬化小结节伴局部类骨纤样改变等。肝脏：本病伴肝脏血管平滑肌脂肪瘤较少见。可以单发，也可以多发，并发结节性硬化多为青年人，5%~10%的肝脏血管平滑肌脂肪瘤可合并结节性硬化。(来源：熊猫放射公众号)（转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理）
针对mTOR的基因突变有哪些靶向药物
PI3K/AKT/mTOR信号通路的梳理着实不易，寄希望该贴梳理的知识帮助到患者和家属。很多癌种都会涉及这个信号通路，很多患者都面对这个信号通路的药物问题。
经常读报告看到mTOR抑制剂的靶向药物推荐，而且很多基因突变都与该种类型的靶向药物相关，我印象中的基因有PIK3CA，PTEN、NF1等等。当然也不是这些基因随便某个位点出现了改变就可以用mTOR抑制剂，某些变异只是良性多态性，没有影响到蛋白的结构和功能，对于肿瘤的增殖没有影响，相对应的靶向药物推荐也就没有意义。
一、PI3K信号通路的突变类型
我们不从信号通路的科学去阐释，如此繁多的术语和英文字符看的我自己都头疼，我们先用尽量简单的语言去看PI3K信号通路的突变类型有哪些，该信号通路的激活经常是通过关键节点的直接突变，如PIK3CA和AKT1的激活突变或扩增，以及PTEN这个负调控基因的失活突变。另外PI3K信号通路的激活也可能源于RAS基因，下面的图1是PI3K信号通路的组成部分、和相互之间的抑制和激活关系。
图1：PI3K/AKT信号通路。
图1突变的机制包含受体酪氨酸激酶和原癌基因（如ERBB2，KRAS）的基因扩增/突变，PIK3CA、AKT、TSC1/2、mTOR的突变。抑癌基因如PTEN、INPP4B和LKB1的失活突变。mTOR激酶包含两个核蛋白TORC1和TORC2，分别位于AKT基因的上游和下游。粉红色背景框的是原癌基因，而蓝色背景框的是抑癌基因。
需要注意的是，MEK和ERK蛋白是涉及到PI3K信号通路中的。所以有时要把两种信号通路的靶向药物联合起来开展临床试验的原因。下面的图2是具体的某些基因的突变形式，以及它们出现的肿瘤类型。
图2：PI3K信号通路相关的基因突变
二、针对mTOR的靶向药物
mTOR是一个丝氨酸——苏氨酸激酶，属于PI3K相关的激酶家族，参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等。mTOR处于肿瘤信号通路的关键位置，针对mTOR的抑制剂被广泛应用于肿瘤的靶向治疗。西罗莫司（又称雷帕霉素、雷帕鸣）、依维莫司、替西罗莫司、Ridaforolimus是靶向mTORC1的第一代mTOR抑制剂，它们并称为雷帕霉素及其衍生物，如依维莫司就是雷帕霉素的升级产品。
雷帕霉素属于大环内酯类抗生素，由于其免疫抑制和其抗增殖的特征，雷帕霉素目前常被单独使用、或与环孢霉素联合用于肾移植手术的免疫排异。
目前美国FDA批准了两种用于肿瘤治疗的mTOR抑制剂，替西罗莫司获准用于治疗进展期肾细胞癌。依维莫司获准用于治疗舒尼替尼或索拉菲尼治疗失败的肾细胞癌，依维莫司还获准用于与依西美坦联合治疗激素受体阳性但Her2阴性的乳腺癌、胰腺源性神经内分泌肿瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。
在了解这些药物的临床试验前，我们先来了解下这些药物的使用计量。
依维莫司的临床试验计量为每天10mg或5mg，21天或28天为一个治疗周期；
西罗莫司的临床试验计量为每周20mg或30mg，或每天2mg；
Ridaforolimus的临床计量为每天12.5mg，28天一个治疗周期，但是1-5和15-19日为服药时间。或者是每星期吃五天，每天40mg；
替西罗莫司的临床试验计量为每周25mg或15mg，28天一个治疗周期。在神经脑胶质瘤上，计量加大为每周250mg，28天为一个治疗周期；
mTOR抑制剂的众多临床试验里，有几十个临床试验是单独用药，还有是和其他药物联合，如贝伐单抗、伊马替尼、吉非替尼、环磷酰胺、多西紫杉醇等。联合用药的临床试验结果明显优于单药（具体细节见下图）。mTOR抑制剂的主要副作用是血液毒性、疲劳、口腔炎等，但不管是单药还是联药，副作用是基本上可耐受的。
首先看看，mTOR单药在不同临床试验的的临床试验结果。
图3：mTOR抑制剂单药的临床试验，总体ORR比例都不高
从上图可知，虽然mTOR抑制剂的单药在不少实体瘤做了不少的临床试验，但是总体客观应答率都不高，大多数客观应答率都低于0.1，最高的ORR是子宫内膜癌，使用Ridaforolimus治疗有0.29的ORR。
如果把mTOR抑制剂和其他靶向药物联合使用，客观应答率会有所改观，看下面这个图来了解下
图4：mTOR抑制剂和其他药物联合临床试验
图3和图4是对目前mTOR抑制剂单药或者联合用药在多个实体瘤的临床试验总结，mTOR抑制剂单药的有效率非常低，与其他靶向药物和化疗药物联合，抗肿瘤活性获得了一定提高，但仍然缺乏足够的临床活性。因此除去已经批准的适应症外，在使用mTOR抑制剂进行跨适应症治疗时（跨癌种用药），可能需要着重注意有效率这个问题。
三、第二代mTOR抑制剂
mTOR包含两个蛋白复合体，TORC1和TORC2，第一代mTOR抑制剂，如雷帕霉素、依维莫司等，主要的是抑制m-TORC1,这可能会导致对PI3K信号通路的负反馈受到影响，进而增强了AKT的磷酸化活性，m-TORC2的活性增加，这一点已经在临床上被第一代mTOR抑制剂耐药后的重新取样所验证。AKT的活化被认为是这一耐药机制的主要原因。
第二代mTOR抑制剂是同时抑制mTORC1和mTORC2，理论上可以通过阻断mTORC2减少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑制剂处在临床试验阶段。比较典型的第二代mTOR抑制剂包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014，这些药物正在临床试验中接受评估。某些临床试验结果表明，第二代mTOR抑制剂还是很有前景的，具体的数据我们不再展开累述，有兴趣的读者可以跟踪文献、或临床数据。
虽然第二代靶向药物没有上市，还在临床阶段，它们也需要面对的一个问题是耐药。不过好在第三代mTOR抑制剂出现了。
四、第三代mTOR抑制剂
不管是一代还是二代mTOR抑制剂都不可避免地存在耐药的问题，有时候耐药的突变最开始就有，即原发性耐药。
图5：第一代mTOR抑制剂雷帕霉素、第二代mTOR抑制剂AZD8055的耐药位点
也正所谓魔高一尺道高一丈，最近新发表在Nature的论文，报道了第三代mTOR抑制剂。美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员开发的这一药物非常特别，他们把两种药物在分子结构上给连起来，形成一种更加强大的药物。
图6：第三代mTOR抑制剂的分子结构，右侧的是雷帕霉素的分子结构，左侧是MLN0128的分子结构
如上图所示，类似抗体的Y性结构具有两个抗原结合端，它们善于结合到快速发生变化的靶标上。研究者也非常巧妙的将两种作用于不同靶点的mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）和MLN0128组合在一起，合成了新的二联体分子RapaLink-1，它可以同时靶向mTOR酶上的两个靶点。即便是存在简单的突变，该药物仍然可以结合和起到抑制作用，不需要完全的匹配。
研究表明，Rapalink能够进入癌细胞内部，关闭mTOR信号，即便是这些癌细胞对早期的抑制剂产生耐药性。研究者也在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力，结果发现它降低对第一代或第二代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。目前该药已经授权制药公司进行后续研发，希望能尽快相应的临床数据，让患者能尽快获益。
五、PIK3CA导致Her2靶向药物耐药
PIK3CA位于Her2的下游，因此PIK3CA的激活突变会导致Her2靶向药物耐药，如曲妥珠单抗（赫赛汀）、拉帕替尼联合帕妥珠单抗等等。
图7：PIK3CA位于Her2蛋白下游，突变导致Her2靶点耐药
具统计近40%的Her2阳性乳腺癌同时具有PIK3CA的基因突变。老鼠模型试验表明，如果存在Her2基因扩增且同时有PIK3CA的H1047R突变，则更容易发生肺转移。这种耐药可以通过联合PIK3CA的靶向药物去逆转。
图8：PIK3CA突变导致Her2靶向药物抗性，联合BKM120可逆转这一抗性
如图8所示，如果存在PIK3CA突变，使用曲妥珠单抗与安慰剂类似。当然单独使用PIK3CA的靶向药物BKM120优于曲妥珠单抗，原因是PIK3CA在下游，可以起到一定阻碍作用，当然最好的是两者联合，即曲妥珠单抗联合BKM120。这也会使得更大获益。
Her2阳性的乳腺癌患者约占总数的20%，因此，在使用Her2靶点，或者使用过一段时间Her2靶点的靶向药物耐药后，可以注意下PIK3CA这个基因的突变情况。
编者：癌度／翱宇
参考文献：
1、Courtney KD et al., J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1075-83.
2、Zebo Huang et al., Future Oncol. (2015) 11(11), 1687–1699.
3、Ingrid A et al., Annu. Rev. Med. 2016. 67:11–28.
4、Powles T, et al.，Eur Urol. 2016 Mar;69(3):450-6.
5、Rodrik-Outmezguine VS, et al., Nature. 2016 May 18;534(7606):272-6
6、Ariella B. Hanker，et al., Proc Natl AcadSci U S A. 2013 Aug 27;110(35):14372-7.
7、JEFFREY S. ROSS, et al., The Oncologist 2009;14:320–368.
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隆鼻需要吃抗排斥药吗
抗排斥药物服用注意事项 加偶1、激素(类固醇，强的松，泼尼松龙，prednisolone)类固醇具有消炎及抑遏免疫能力作用，是重要的辅药;由于此药的副作用颇多，在情况稳定的病人，医生会考虑逐步下调剂量，目的是达致最低而有效的分量。副作用有：高血压、高血糖、高胆固醇、骨质疏松、消化道溃疡、影响发育等。服药注意：一般早上服足一次。餐后服用，可减少肠胃不适;医生也会处方胃药给病人以作保护。2、环孢素(cyclosporina，品牌较多：新山地明，田可，丽珠环明，强盛，赛斯平)环孢素为主要的抗排斥药物，与类固醇合用会更有效。副作用有：高血压、损害肾功能、高血脂、牙龈增生、多毛症、手震等。服药注意：每天服两次，一般相隔12小时一次。避免饮用西柚汁，因会增加环孢素的吸收，影响药物血液浓度。医生会要求定时抽血以检测药物血液浓度，作为调校剂量的参考。经常保持口腔卫生，以免牙龈发炎。3、他克莫司(又称fk-506，tacrolimus，prograf，普乐可复)此药的抗排斥原理及副作用与环孢素相似，但药力较强，排斥率亦较低;对于由于副作用(肝功能受损)而不能接受环孢素疗程或环孢素的抗排斥效果不理想的病人，医生一般会选用此药作替代。此药不会引致多毛症或牙龈增生(因此不会影响仪容)。副作用：出现糖尿病的比率则较环孢素高，必要时需服用糖尿药来控制。服药注意：每天服两次，一般相隔12小时一次。须空肚服用(最少餐前或餐后30分钟)，因食物可减少其吸收。勿与胃药同服，因胃药可减少其吸收，最好相隔2小时。避免饮用西柚汁，因它能增加此药的血液浓度，增加其毒性。医生会要求定时抽血以检测药物血液浓度作监察之用。4、硫唑嘌呤(azathioprine，依木兰，imuran)此药一般作为辅助性的抗排斥药物，与环孢素合用可减少后者的剂量。副作用：抑制骨髓，导致白血球、红血球及血小板减少，损害肝功能、胰腺炎、脱发、增加受感染的机会等。服用注意：降尿酸药allopurinol可增加此药的毒性，故如需同时使用，此药的剂量须减少一半或以上。孕妇忌用。5、麦考酚酸(mycophenolicacid，cellcept(mmf)，myfortic(mps)，骁悉)此药的作用与azathioprine相似，但较优胜;它的排斥率比后者少，加上有较佳的耐受性(只有轻微的骨髓抑制)，所以逐渐取代后者。最近推出的myfortic为一肠溶性糖衣剂型的产品，目的可让药物通过胃部到达小肠才释放及吸收，避免直接刺激胃部，并有更稳定的吸收。根据近期两份为期一年的研究报告显示，cellcept与myfortic在疗效上及副作用方面的结果相当。副作用：肠胃道不适(恶心、呕吐、肚泻、腹痛)、白血球数值降低等。服用注意：每天服两次，一般相隔12小时一次。须空肚服用(cellceptr)，以免影响吸收。勿与胃药同服。孕妇忌用。6、西罗莫司(sirolimus，rapamune，雷帕鸣，雷帕霉素)此药为最新用于预防急性肾脏排斥的药物，它的出现增加了药物的选择，药物的组合亦多了变化。它可与环孢素及类固醇合用，亦可单与环孢素或tacrolimus使用，免去类固醇;甚至代替环孢素作为主药。此药另一好处是不会像环孢素或tacrolimus一样会引致肾脏破坏及严重高血压(两者皆对移植的肾脏有负面影响)副作用：提高胆固醇及甘油三酯、血压上升、血肌酐上升、贫血、水肿等。服用注意：每天服一次。须持久地空肚服或餐后服，以减少药物浓度的差异。避免饮用西柚汁，以免影响药物代谢。一般不需抽血来监察药物的血浓度。此外要注意的是，无论服用哪种药物都要注意：1、服用抗排斥药可增加受感染的机会，故移植初期可能需要服用抗生素或抗病毒药物作预防;另在传染病高峰期间宜避免到人多的地方，必要时可配带口罩。如出现流感征状便应立即寻找医生诊治。2、抗排斥药亦可增加患癌的机会，(以皮肤癌及淋巴瘤为主)，故避免在紫外线下暴晒，必要时可使用防晒用品作保护。3、服用抗排斥药可影响疫苗的成效，若同时接受活疫苗注射(livevaccines)更可引致较严重的并发症，故在接受任何疫苗注射前，必须征询医生意见。
